如何跨越基础科研到临床转化的“死亡之谷”，把原创科学发现变成原创新药？9月12日，刚刚获得世界顶尖科学家奖“生命科学或医学奖”的袁钧瑛，在浦江创新论坛主论坛作主题演讲。她领衔的中国科学院生物与化学交叉研究中心已孵化出5家估值超亿元的原创新药企业，为这一世界性难题提供了具有借鉴意义的实践样本。
【阿尔茨海默病的研发困境】
人类健康是共同的价值追求。虽然已有成千上万个生物靶点被识别出来，但最终只有极小部分能够成功开发成为获批上市的药物。以阿尔茨海默病药物为例，全球在该领域投入了数十亿乃至上百亿美元，发表了超过25万篇相关论文，但目前仅有两种针对β淀粉样蛋白斑块的抗体药物获得美国食品药品监督管理局批准，且并未真正改善患者的认知功能。
“全球老龄化趋势下，阿尔茨海默病患者数量急剧增加，我们迫切需要更有效的药物。”袁钧瑛认为，应继续重视小分子药物的研发。小分子药物具有用药便利、患者依从性高、生产成本可控、质量稳定、便于储存和运输等优势。但这一路径面临巨大瓶颈——并非所有靶点都适合小分子药物。
上世纪90年代中期，马克·基尔希纳和斯图尔特·施赖伯提出了“化学生物学”的概念，即利用小分子作为工具，来解析生物学机理问题，进而最终成药。然而，袁钧瑛坦言，如今“化学生物学”的概念已发生偏移，更多变成了化学家利用化学技巧研究生物学，这条路本身并无不妥，但这并非化学生物学最初的本意。她呼吁，应重新回归化学生物学的初心，即用小分子研究基础科学问题，并将其作为开发小分子药物的有效途径。
【从基础研究到临床转化的有效路径】
袁钧瑛以自己40多年研究细胞死亡的经历为例，展示了“以小分子为工具”这一路径的巨大潜力。她在上世纪90年代中期发现了细胞凋亡的机制，随后利用化学生物学方法筛选针对细胞坏死的小分子，发现了坏死性凋亡这一新机制，找到了可以被小分子调控的靶点RIPK1，“正如现在所知道的，RIPK1可能与阿尔茨海默病、帕金森病等众多人类疾病有关。”
2020年她全职回到位于上海的中国科学院生物与化学交叉研究中心，继续在这一领域深耕，发现了一个促发阿尔茨海默病的风险基因。而这一研究路径在该中心得到了进一步扩大，“我们开发出了帕金森病、抑郁症等诊疗新方法，已经基本通过了人体一期临床试验。”
“在进化过程中，多细胞生物最终胜出，因为合作的力量更强大。”袁钧瑛介绍，目前中心30%-50%的成果由2个以上的实验室合作完成，从论文的质量与产出规模来看，可以比肩国内最好的研究机构。中心近170项知识产权中，50余项已通过转让、许可实施转化，转化率近30%，并孵化了5家估值超亿元的原创新药企业。
在她看来，用小分子作为工具研究未知生物学机制，是连接基础研究与临床转化的有效路径。她希望，这一模式能推动针对重大人类疾病的新药研发，填补尚未满足的临床需求。
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